苏南抗日根据地战略地位十分重要，它北濒长江，控制着长江下游的航运。铁路、公路纵横，物产丰富，是中国最富裕的地区之一。东有上海，西有伪国民政府首都与日本中国派遣军总司令部驻地南京，是日伪的心腹地区。因此苏南是日伪强化治安、实施“扫荡”、“清乡”的重点地区，也是新四军和国民党必争之地，这就决定了这一地区的斗争十分复杂和残酷。由于长江所隔，战斗在苏南的新四军第六师与新四军其他师之间不能密切配合，只能独立作战，因而斗争十分艰巨，长期处于险恶的环境之中。

    面对日顽夹击的严重形势，新四军第六师执行“一面作战，一面建军”的方针。1941年5月，在谭震林的直接指挥下，取得了黄金山反顽战斗三战三捷的胜利，改变了皖南事变后茅山地区的困境，稳定了金溧地区。

    日军为了抽兵南进扩大侵略战争，又确保对占领区的统治，1941年初，由日本中国派遣军总部制定了经长江下游为起点，以汪伪为基本力量，对华中抗日根据地实施分区分期“清乡”的计划。“清乡”是日伪企图通过军事“扫荡”和“清剿”、政治、经济掠夺、思想奴化诸方面相结合的手段，彻底消灭占领区的抗日势力，以实现殖民地式的伪化统治。1941年3月13日，伪中央政治委员会决定成立“清乡委员会”，汪精卫为委员长，陈公博、周佛海为副委员长，李士群为秘书长。5月，“清乡委员会”成员在南京正式就职。在苏南、苏北等地，也相继成立了“清乡”机构。与此同时，日军在苏南成立了“清乡”指挥所和特务机关，并确定由汪伪政府军事顾问晴气庆胤和中国派遣军总司令部参谋小笠原清全面指导“清乡”。从1941年7月到1943年10月，日伪相继对苏南的苏常太、澄锡虞、澄武锡、淞沪、太滆、丹北和茅山地区进行残酷的“清乡”。在此期间，国民党则乘新四军之危，不时清剿苏南新四军，使苏南新四军长期处于日、顽夹击之中。

    新四军第六师活动的苏南是日伪“清乡”最早而且次数最多的地区。从1941年7月至1943年底，日伪先后在苏南地区进行了多达7期“清乡”。1941年7月1日，日伪开始进行“苏州地区第一期清乡”，也是在华中的第一期“清乡”。范围是吴县、常熟、昆山、太仓4县的部分地区，即苏南抗日根据地的苏常太地区。日伪“清乡”的基本手段是：先以突然袭击的方式，实施大范围的包围，重兵多路向“清乡”地区分进合击，反复进行梳篦式的“清剿”，接着在“清乡”地区周围挖水沟，筑竹篱笆、木栅，安铁丝网、电网，在重要地段修碉堡，搞检查站，实施封锁隔绝。然后清查户口，编组保甲，捕杀抗日干部和与新四军有关系的群众，破坏抗日根据地的政治组织和群众基础，同时进行奴化教育。日伪一改“扫荡”时打了就走的做法，在“清乡”区内大量增设据点，常驻“搜剿”。由于日伪的反复“清乡”，敌我力量悬殊，更由于第一次反“清乡”缺少经验，新四军第六师第十八旅仍采取以往反“扫荡”的作战方法，特别是在部队被日伪分割包围后，没有迅速组织突围，仍强调化整为零，原地坚持，以致造成各自为战，无法配合的局面。内线坚持的部队虽进行顽强战斗，终因敌我力量悬殊而失利，抗日政权和群众团体被破坏，一些干部群众牺牲。8月，日伪又开始对澄锡虞地区“清乡”。第六师及时总结苏常太反“清乡”的经验教训，有计划地撤退地方干部，布置了党的秘密工作。8月23日，第六师师部及第十八旅部队越过锡澄公路封锁线，转移到丹北地区。9月，谭霞林率部在西石桥地区反击忠救军两个团的进攻，取得胜利。10月，第十八旅奉命从丹北渡江转移到苏中根据地，开辟江（都）高（邮）宝（应）地区。

    为了配合东路反“清乡”斗争，7月至11月，第十六旅在句容、武进、金坛等地向日伪军发动进攻，先后攻克延陵、九里等30多处据点。恢复扩大了敌后根据地，并粉碎了日伪军对茅山地区的两次大“扫荡”。第一次是9月6日，日伪军突然袭击苏南第五行政区专员公署驻地，专员巫恒通不幸负伤被俘，巫拒医绝食8天后壮烈殉国。第二次是9月26日，日伪军分进合击第五行政区保安司令部驻地。保安司令部警卫连和第四十六团第一营奋勇作战，在毙敌30余人后掩护机关突出重围。