在华中野战军主力进行苏中战役的同时，国民党军集结精锐部队向淮南、淮北解放区发动了进攻。面对强敌进犯，华中军民组织了顽强的抗击。7月18日，国民党军以一个军和三个整编师的优势兵力向淮北解放区进犯。山东野战军主力为阻击敌军进攻，于7月20日隐蔽进入淮北。7月27日，山东野战军首先以13个团兵力，在淮北苏皖边境发起朝阳集战役。8月7日至9月，山东野战军又对泗县守敌第七军一部发起攻击。泗县战斗以后，国民党军增调整编七十四师等部加强淮北战场。9月上旬，山东野战军为确保苏鲁两地的联系而北移沭阳一带。此时，国民党军整编二十八师、七十四师隐蔽推进至洋河镇、仓集、埠子集一线，会同原在该地的第七军，猛攻泗阳，进逼淮阴。新四军各部队面对敌军的猛烈攻势进行了英勇顽强的抗击。9月19日，敌整编七十四师一部乘虚突入淮阴城。为争取战略上的机动，新四军各参战部队主动从淮阴周围地区撤退。为了适应华中战局由前部向纵深转移的形势，9月下旬，中央军委决定华中、山东两个野战军实行集中统一指挥，两野战军指挥部合一，陈毅任司令员兼政委、粟裕任副司令员、谭震林任副政委。

    国民党军占据苏皖解放区首府两淮以后，气焰更加嚣张。蒋介石曾要整编七十四师返回南京修整，该师师长张灵甫却口出狂言：“打完苏北最后一仗再回南京。”10月19日，他将两淮防务交给整编二十八师后，立即率所部及二十八师第—九二旅共3万余兵力，向苏北重要城镇涟水发起进攻。涟水保卫战新四军重创敌“王牌军”整编七十四师，毙伤敌军9000余人。为夺取这一胜利，华野主力伤亡指战员6000多人，第十纵队司令员谢祥军在指挥作战时英勇牺牲。

    10月中旬，国民党军第一绥靖区调集整编六十五师、整编八十三师由梅安、泰州出动，实施其北犯东台、盐城的计划。华中野战军在歼敌2000余人后，主动放弃了东台等地。11月中旬，敌军从兴化北犯盐城。华野第七纵队节节阻击敌军，并扼守盐城以南重镇伍佑。华野司令粟裕在涟水保卫战胜利后，亲率第一师、第十纵队和第十三旅驰援盐城。12月7日，华野第一师、第七纵队、第十纵队和第十三旅全线反击。敌军遭受突如其来的打击，顿时全线溃败，以多路纵队沿通榆公路南逃。12月中旬，因北线涟水告急，华野第一师等部主动北撤，盐城保卫战胜利结束。此战共毙伤敌军4000余人，俘敌2000余人，不仅遏止了国民党军在南线的攻势，而且开拓了战场，为下一步山野、华野集中兵力在淮海地区打大歼灭仗创造了时机。